Datum: 5 december 2017

Resistente tumor raakt verslaafd aan medicijn en dat kan hem fataal worden
Tumoren kunnen resistent worden tegen het precisiegeneesmiddel dat hen bestrijdt. Maar die resistente tumorcellen worden ook afhankelijk van dat middel. En dat kan de dokter een kans bieden om – als een wrede dealer – de tumor te doden met plotselinge drooglegging en direct een ander medicijn.

De neiging van kankercellen om resistent te worden en vervolgens zelfs ‘verslaafd’ te raken aan een medicijn dat ze zou moeten doden, kan tegen ze worden gebruikt. Door plotseling – ‘cold turkey’ – het middel waar ze afhankelijk van zijn geworden weg te halen en tegelijk een ander medicijn in te zetten, gaan de tumorcellen massaal dood. Dat beschrijft een onderzoeksteam onder leiding van moleculair bioloog Daniel Peeper van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam woensdag in Nature.

De groep van Peeper keek naar melanoomcellen (kwaadaardige huidkanker) en identificeerde daarin de genen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan en het in stand blijven van de verslaving. Er blijkt daarvoor in de cel een ‘signaalroute’ van drie cruciale eiwitten te bestaan, aangeduid met de afkortingen ERK2, JUNB en FRA1.

Patiënten
De grote vraag is wanneer deze nieuwe behandelingsstrategie in de kliniek beschikbaar wordt voor patiënten. „Dat hoeft in principe niet jaren te duren”, zegt Peeper aan de telefoon. „We kunnen nu heel gericht op zoek naar de beste alternerende therapie. Bovendien verwacht ik dat ook andere onderzoeksgroepen na onze publicatie aan dit opmerkelijke fenomeen gaan werken.”

„Het fenomeen van medicijnverslaving bij tumoren was al bekend”, aldus Peeper. „Maar niemand wist hoe het werkte. Door met behulp van de moleculaire techniek crispr-cas één voor één genen uit te schakelen en te kijken wat het effect was, hebben we het mechanisme kunnen ophelderen.”

Dabrafenib
De Amsterdamse onderzoekers kweekten melanoomcellen die zij behandelden met het geneesmiddel dabrafenib. Dat middel is een zogeheten BRAF-remmer, een stof die zich speciaal richt op het gemuteerde eiwit BRAF dat een melanoomcel in staat stelt zich snel te delen.

„Resistentie tegen zo’n BRAF-remmer ontstaat doordat de tumorcel als het ware de dubbele turbo aanzet” legt Peeper uit. „Door zoveel mogelijk vermogen te leveren ontstaat een soort evenwicht en overleeft de cel de BRAF-remmer.” Maar de prijs die de tumorcel daarvoor betaalt is dat hij ook vaak niet meer zonder dabrafenib kan; hij raakt eraan verslaafd.

Peeper: „Eigenlijk hebben we hiermee een nieuwe kwetsbaarheid van tumorcellen te pakken. Want als die BRAF-remmer dan plotseling wegvalt, is het evenwicht weg en blaast die motor van de cel zichzelf op. De meeste cellen gaan dan dood.”

Op basis van laboratoriumonderzoek en enkele voorbeelden in patiënten is wel eens geopperd om als de tumor niet meer op de behandeling reageert patiënten een zogeheten ‘drug holiday’ te geven – een pauze in het nemen van medicijnen, in de hoop dat resistente tumorcellen dan sterven en de opgebouwde resistentie tegen het middel verdwijnt. Maar of dat veel succes zal hebben is niet systematisch onderzocht, zegt Peeper: „Oncologen verwachten dat je met een drug holiday wel enig effect kunt bereiken, maar waarschijnlijk niet langdurig bij de meeste patiënten. Een tumor is genetisch instabiel en heterogeen, en daardoor zijn er vaak een paar cellen die het overleven. Ze kunnen de verslaving omzeilen, en uiteindelijk weer uitgroeien tot nieuwe tumoren.”

Onmiddellijk vervangen
Peeper verwacht op basis van zijn laboratoriumexperimenten meer van een therapie waarbij het ene medicijn onmiddellijk wordt vervangen door een ander. „Op het moment dat je de verslaafde tumorcellen laat sterven door ze het geneesmiddel te onthouden, moeten we proberen overblijvende tumorcellen de nekslag toe te dienen. Bijvoorbeeld door gebruik te maken van onze vinding dat verslaafde tumorcellen na het stoppen van de behandeling DNA schade oplopen; die kunnen we met andere medicijnen proberen te vergroten zodat ook die laatste tumorcellen het loodje leggen. In het lab deden wij dat met dacarbazine, een middel voor chemotherapie dat vroeger werd gebruikt tegen melanoom. Dat geeft een extra zetje om de tumor zoveel mogelijk uit te roeien.”

Peeper en zijn team ontdekten ook dat het mechanisme van verslaving in verschillende tumoren en verschillende anti-tumormiddelen precies hetzelfde was als in de melanoomcellen. Dat maakt het werk ook relevant voor een bredere toepassing, bijvoorbeeld bij longkanker. „Longtumoren hebben vaak een EGFR-mutatie”, zegt Peeper. „Die mutatie is net als BRAF in melanomen de motor van de kanker. Het blijkt inderdaad dat longkankercellen op precies dezelfde manier verslaafd kunnen raken aan een EGFR-remmer. Ook hier zou je wellicht met een alternerende therapie een grootschaliger celdood kunnen bereiken.”